CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Asduter 15 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 15 mg arypiprazolu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 73,94 mg laktozy jednowodnej w tabletce. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Jasnożółte, okrągłe, płaskie tabletki o ściętych brzegach, o wymiarach 6,8 - 7,2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Asduter jest wskazany do leczenia schizofrenii u dorosłych i u młodzieży w wieku 15 lat i starszej.Asduter jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiegow przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oraz w zapobieganiu nowym epizodommaniakalnym u dorosłych, u których występują głównie epizody maniakalne i którzy odpowiadają naleczenie arypiprazolem (patrz punkt 5.1).

Asduter jest wskazany w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiegow przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej,w leczeniu trwającym do 12 tygodni (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Schizofrenia: zalecana dawka początkowa produktu Asduter to 10 lub 15 mg na dobę z dawką

podtrzymującą 15 mg na dobę. Lek należy podawać raz na dobę o stałej porze, niezależnie odposiłków.

Asduter jest skuteczny w dawkach od 10 do 30 mg na dobę. Chociaż nie potwierdzono większejskuteczności dawek większych niż dawka dobowa 15 mg, jednak u poszczególnych pacjentówwiększa dawka może być korzystna..Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I: zalecana dawka początkowa

produktu Asduter to 15 mg podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków jakomonoterapia lub w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 5.1). U niektórych pacjentów może byćkorzystne zastosowanie większej dawki. Maksymalna dawka dobowa nie może być większa niż30 mg.

Zapobieganie nawrotom epizodów maniakalnych w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I:

w celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy stosują arypiprazolw monoterapii lub w terapii skojarzonej, należy kontynuować leczenie stosując ustaloną dawkę.Dostosowanie dawki dobowej, w tym jej zmniejszenie, należy rozważyć na podstawie stanuklinicznego.

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej: zalecana dawka produktu Asduter, to 10 mg na

dobę podawane w schemacie raz na dobę, niezależnie od posiłków. Leczenie powinno być rozpoczęteod dawki 2 mg przez 2 dni, stopniowo zwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięciazalecanej dawki dobowej wynoszącej 10 mg. W przypadkach gdzie zwiększenie dawki jest właściwe,należy podawać kolejne zwiększone jednorazowo o 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawkidobowej 30 mg (patrz punkt 5.1).

Asduter jest skuteczny w przedziale dawek 10 do 30 mg na dobę. Nie wykazano większejskuteczności dla dawek dobowych większych niż 10 mg, chociaż poszczególni pacjenci mogą odnieśćkorzyść z zastosowania większych dawek.

Asduter nie jest zalecany do stosowania u pacjentów ze schizofrenią w wieku poniżej 15 lat, z powodubraku wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkty

4.8 i 5.1).

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat

i starszej: zalecana dawka produktu Asduter to 10 mg na dobę, podawana w schemacie raz na dobę,

niezależnie od posiłków. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg przez 2 dni, stopniowozwiększanej do 5 mg przez kolejne 2 dni, aż do osiągnięcia zalecanej dawki dobowej wynoszącej10 mg. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy konieczny do uzyskania kontroliobjawów i nie może być dłuższy niż 12 tygodni. Nie wykazano większej skuteczności leczenia pozastosowaniu dawek dobowych większych niż 10 mg, a dawka dobowa wynosząca 30 mg jestzwiązana ze znacząco większą częstością występowania istotnych działań niepożądanych, włączajączdarzenia związane z objawami pozapiramidowymi (ang. EPS), senność, zmęczenie oraz zwiększeniemasy ciała (patrz punkt 4.8). Z tego powodu dawki większe niż 10 mg na dobę należy stosować tylkow wyjątkowych przypadkach oraz z zachowaniem ścisłej kontroli klinicznej (patrz punkty 4.4, 4.8i 5.1).

W przypadku, gdy zwiększanie dawki za pomocą dostępnych dawek nie może być osiągnięte, należyzastosować inne produkty lecznicze, które zawierają tę samą substancję czynną w odpowiednichdawkach.

Młodsi pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanychz arypiprazolem. Z tego powodu produkt Asduter nie jest zalecany do stosowania u pacjentóww wieku poniżej 13 lat (patrz punkty 4.8 i 5.1).

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi: nie określono dotychczas bezpieczeństwa

stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Asduter u dzieci i młodzieży w wieku poniżej18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani

skuteczności arypiprazolu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Aktualne dane przedstawionow punkcie 5.1, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby:

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu lekkim

do umiarkowanego. Nie ma wystarczających danych do ustalenia dawkowania u pacjentów z ciężkimizaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów należy ostrożnie ustalać dawkowanie.Niemniej jednak w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby najwyższą dawkędobową 30 mg należy stosować ze szczególną ostrożnością (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku:

Skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu Inie została zbadana u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Jednak z powodu większej wrażliwościtych pacjentów, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, jeśli pozwalają na tookoliczności kliniczne (patrz punkt 4.4).

Płeć:

Nie ma konieczności modyfikacji dawek leku w zależności od płci (patrz punkt 5.2).

Palacze tytoniu:

Biorąc pod uwagę metabolizm arypiprazolu nie ma konieczności modyfikacji dawek u palaczy (patrz punkt 4.5).

Dostosowanie dawki z powodu interakcji:

Dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć w przypadku równoczesnego podawania środka o silnymdziałaniu hamującym w stosunku do cytochromu CYP3A4 lub CYP2D6. Po zakończeniujednoczesnego stosowania inhibitora CYP3A4 lub CYP2D6 należy z kolei zwiększyć dawkęarypiprazolu (patrz punkt 4.5).

Dawkę arypiprazolu należy zwiększyć w przypadku równoczesnego podawania leków silnieindukujących CYP3A4. Po odstawieniu leku indukującego CYP3A4, dawkę arypiprazolu należyponownie zmniejszyć do zalecanej (patrz punkt 4.5).

Sposób podawania

Tabletki Asduter są przeznaczone do stosowania doustnego.

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Podczas leczenia przeciwpsychotycznego kliniczna poprawa stanu pacjenta może nastąpić dopiero pokilku dniach do kilku tygodni. Przez cały ten czas pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Prawdopodobieństwo podjęcia próby samobójczej: występowanie zachowań samobójczych jestzwiązane z chorobami psychicznymi oraz zaburzeniami nastroju i w niektórych przypadkach byłozgłaszane wkrótce po rozpoczęciu lub zmianie leczenia przeciwpsychotycznego, w tym leczeniaarypiprazolem ( patrz punkt 4.8). Leczenie przeciwpsychotyczne pacjentów wysokiego ryzykapowinno odbywać się pod ścisłym nadzorem. Wyniki badania epidemiologicznego wskazywały,że u dorosłych pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym nie mazwiększonego ryzyka samobójstwa po zastosowaniu arypiprazolu w porównaniu z innymi lekamiprzeciwpsychotycznymi.

Dane dotyczące populacji dzieci i młodzieży są niewystarczające, aby ocenić to ryzyko u młodszychpacjentów (poniżej 18 lat), jednak istnieją dowody, że dla atypowych leków przeciwpsychotycznych,w tym dla arypiprazolu, ryzyko samobójstwa utrzymuje się po pierwszych 4 tygodniach leczenia.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe: arypiprazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobąsercowo-naczyniową (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna w wywiadzie,niewydolność serca lub zaburzenia przewodzenia), chorobą naczyń mózgu, w stanachpredysponujących do niedociśnienia (odwodnienie, zmniejszenie objętości krwi krążącej i leczenie

przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi) lub nadciśnienia tętniczego, w tym postępującegolub złośliwego.

Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych obserwowano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE - ang. venous thromboembolism). Ponieważ u pacjentów leczonych lekamiprzeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, należy zidentyfikowaćwszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia produktemAsduter i wdrożyć odpowiednie środki zapobiegawcze.

Zaburzenia przewodzenia: w badaniach klinicznych arypiprazolu częstość występowaniawydłużenia odstępu QT była porównywalna ze stwierdzaną w grupie placebo. Tak jak w przypadkuinnych leków przeciwpsychotycznych arypiprazol należy ostrożnie stosować u pacjentówz wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym.

Późne dyskinezy: w badaniach klinicznych trwających nie dłużej niż rok, w trakcie leczeniaarypiprazolem zgłaszano niezbyt częste przypadki dyskinez wymagające interwencji. Jeśli objawyprzedmiotowe lub podmiotowe późnych dyskinez wystąpią u pacjentów leczonych produktemAsduter, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Objawy takie mogą czasowonasilić się lub nawet wystąpić dopiero po odstawieniu leku.

Inne objawy pozapiramidowe: w pediatrycznych badaniach klinicznych z zastosowaniemarypiprazolu obserwowano akatyzję oraz parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego produktAsduter wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe innych zaburzeń pozapiramidowych, należyrozważyć zmniejszenie dawki oraz wprowadzenie ścisłej kontroli klinicznej.

Złośliwy Zespół Neuroleptyczny (NMS): NMS jest potencjalnie śmiertelnym zespołem objawów,które mogą wystąpić w związku z podawaniem leków przeciwpsychotycznych. W badaniachklinicznych, odnotowano rzadkie przypadki NMS w czasie leczenia arypiprazolem. Klinicznymiobjawami NMS są bardzo wysoka gorączka, sztywność mięśni, zaburzenia świadomości oraz objawyniestabilności autonomicznego układu nerwowego (nieregularne tętno i wahania ciśnienia krwi,częstoskurcz, obfite pocenie się oraz zaburzenia rytmu serca). Mogą wystąpić także objawydodatkowe, takie jak: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, mioglobinuria (rabdomioliza)oraz ostra niewydolność nerek. Jednakże, obserwowano także zwiększenie aktywności fosfokinazykreatynowej i rabdomiolizę, niekoniecznie związane z NMS. Jeśli wystąpiły wyżej wymienioneobjawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o NMS, bądź niewyjaśnionego pochodzeniawysoka gorączka, bez innych objawów NMS, należy przerwać leczenie każdym przeciwpsychotycznym produktem leczniczym, w tym także produktem Asduter.

Drgawki: w badaniach klinicznych odnotowano niezbyt częste przypadki napadów drgawek w czasieleczenia arypiprazolem. Z tego powodu arypiprazol należy stosować z zachowaniem ostrożności upacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawek lub, u których występują chorobywiążące się ze skłonnością do takich napadów.

Pacjenci w podeszłym wieku z psychozą związaną z demencją:

Zwiększona śmiertelność: w trzech badaniach kontrolowanych placebo (n = 938, średnia wieku: 82,4;zakres: 56-99 lat), u pacjentów w podeszłym wieku z psychozą związaną z chorobą Alzheimera,leczonych z zastosowaniem arypiprazolu, występowało zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu zgrupą otrzymującą placebo. Częstość zgonów u pacjentów leczonych arypiprazolem wynosiła 3,5 %w porównaniu do 1,7 % w grupie placebo. Chociaż przyczyny zgonów były zróżnicowane towiększość zgonów wydawała się być związana albo z chorobami układu krążenia (np. niewydolnośćserca, nagłe zgony) albo z chorobami infekcyjnymi (np. zapalenie płuc).

Działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego: u pacjentów w tych samych badaniachodnotowano działania niepożądane dotyczące krążenia mózgowego (np. udar, przejściowe napadyniedokrwienia) w tym o przebiegu zakończonym zgonem (średnia wieku: 84 lata; zakres 78-88 lat).Ogólnie w tych badaniach 1,3 % wszystkich pacjentów leczonych arypiprazolem zgłaszało działania

niepożądane dotyczące krążenia mózgowego w porównaniu do 0,6 % pacjentów otrzymującychplacebo. Różnica ta nie była istotna statystycznie. W jednym z tych badań z zastosowaniemustalonego dawkowania u pacjentów leczonych arypiprazolem występowała jednak istotna zależnośćodpowiedzi od dawki dla działań niepożądanych dotyczących krążenia mózgowego.Asduter nie jest wskazany w leczeniu psychoz związanych z demencją.

Hiperglikemia i cukrzyca: u pacjentów leczonych nietypowymi środkami przeciwpsychotycznymi,w tym arypiprazolem, opisywano hiperglikemię, w niektórych przypadkach bardzo wysoką z kwasicąketonową i śpiączką hiperosmotyczną lub zgonem. Czynnikami ryzyka, które mogą predysponowaćpacjenta do wystąpienia ciężkich powikłań, są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym.W badaniach klinicznych z arypiprazolem nie było istotnych różnic w częstości występowania działańniepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycy) lub nieprawidłowych wartościlaboratoryjnych stężenia glukozy w porównaniu do placebo. Nie jest dostępna dokładna ocena ryzykawystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią, która pozwalałaby na dokonaniebezpośredniego porównania leczenia produktem leczniczym Asduteri innymi atypowymi lekamiprzeciwpsychotycznymi. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym włączniez produktem leczniczym Asduter, powinni być obserwowani, czy nie występują u nich objawypodmiotowe i przedmiotowe związane z hiperglikemią (takie jak nadmierne pragnienie, wielomocz,nadmierny apetyt i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka wystąpienia cukrzycypowinni być regularnie monitorowani pod względem pogorszenia kontroli glikemii.

Nadwrażliwość: tak jak w przypadku innych leków, po zastosowaniu arypiprazolu, mogą wystąpićreakcje nadwrażliwości z objawami alergii (patrz punkt 4.8).

Zwiększenie masy ciała: obserwowane u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym zwiększenie masy ciała jest zwykle spowodowane współistniejącymi chorobami,stosowaniem leków przeciwpsychotycznych o których wiadomo, że powodują zwiększenie masyciała, niewłaściwym stylem życia i może prowadzić do ciężkich powikłań. Po wprowadzeniuarypiprazolu do obrotu obserwowano zwiększenie masy ciała u pacjentów otrzymujących arypiprazol.Jeśli występowało, to zwykle u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak: cukrzyca,zaburzenia tarczycy lub gruczolak przysadki w wywiadzie. W badaniach klinicznych arypiprazol niepowodował klinicznie istotnego zwiększenia masy ciała u dorosłych (patrz punkt 5.1). W badaniachklinicznych z udziałem młodzieży z epizodem manii w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego wykazano, że stosowanie arypiprazolu ma związek ze zwiększeniem masy ciała po4 tygodniach leczenia. U młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym należy kontrolowaćprzyrost masy ciała. Jeśli przyrost masy ciała jest znaczący klinicznie należy rozważyć zmniejszeniedawki (patrz punkt 4.8).

Dysfagia: zaburzenia kurczliwości mięśniówki przełyku i aspiracja są związane z leczeniemprzeciwpsychotycznym, w tym arypiprazolem. Arypiprazol i inne przeciwpsychotyczne substancjeczynne należy stosować ostrożnie u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.

Patologiczne uzależnienie od hazardu: u pacjentów przyjmujących arypiprazol, po wprowadzeniuproduktu do obrotu, notowano przypadki patologicznego uzależnienia od hazardu, niezależnie od tego,czy ci pacjenci w przeszłości uprawiali hazard czy nie. Pacjenci, którzy w przeszłości byli uzależnieniod hazardu mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego i należyich szczególnie uważnie monitorować (patrz punkt 4.8).

Upadki: arypiprazol może powodować senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchowąi czuciową, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentówz grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zmniejszenie dawki początkowej (np. u pacjentóww podeszłym wieku lub pacjentów osłabionych, patrz punkt 4.2).

Laktoza: Tabletki Asduter zawierają laktozę. Pacjenci z rzadką, wrodzoną nietolerancją galaktozy,niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinnistosować tego produktu leczniczego.

Pacjenci ze współistniejącym ADHD: pomimo wysokiej częstości współistnienia zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I oraz zespołu ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwajednoczesnego stosowania arypiprazolu oraz stymulantów są bardzo ograniczone; dlatego też należyzachować wyjątkową ostrożność w razie podawania tych produktów jednocześnie.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ze względu na antagonistyczne działanie na receptor α1-adrenergiczny, arypiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Ze względu na pierwotne działanie arypiprazolu na OUN, należy zachować ostrożność, jeśliarypiprazol jest przyjmowany razem z alkoholem lub z innymi produktami leczniczymi działającymina OUN, wywołującymi zbliżone działania niepożądane, takie jak sedacja (patrz punkt 4.8).

Należy zachować ostrożność podając arypiprazol równocześnie z produktami leczniczymi, o którychwiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT lub zaburzenia elektrolitowe.

Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na produkt Asduter

Antagonista receptora H2 - famotydyna, lek hamujący uwalnianie kwasu żołądkowego, zmniejszaszybkość wchłaniania arypiprazolu, jednak działanie to nie ma znaczenia klinicznego.Arypiprazol jest metabolizowany na wiele sposobów, w tym także przez enzymy, takie jak CYP2D6i CYP3A4. Nie jest jednak metabolizowany przez enzymy z grupy CYP1A, a więc nie jest koniecznestosowanie specjalnych dawek u palaczy tytoniu.

Chinidyna i inne silne inhibitory CYP2D6

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazały, że silny inhibitor enzymu CYP2D6(chinidyna) zwiększa AUC arypiprazolu o 107 %, podczas gdy Cmax nie zmienia się. AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu, aktywnego metabolitu, były zmniejszone o 32 % i 47 %. W przypadkujednoczesnego podawania chinidyny i arypiprazolu, należy zmniejszyć dawkę produktu Asdutero około połowę w stosunku do przepisanej dawki. Inne silne inhibitory grupy enzymów CYP2D6,takie jak fluoksetyna i paroksetyna, mogą powodować podobne skutki i w takich sytuacjach należypodobnie zredukować dawkę leku.

Ketokonazol i inne silne inhibitory CYP3A4

Wyniki badań klinicznych z udziałem zdrowych osób wskazują, że silny inhibitor CYP3A4(ketokonazol) zwiększa AUC i Cmax arypiprazolu odpowiednio o 63 % i 37 %, zaś AUC i Cmaxdehydroarypiprazolu odpowiednio o 77% i 43%. W grupie osób o obniżonej aktywności CYP2D6,równoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może powodować zwiększenie stężeniaarypiprazolu w osoczu, w porównaniu do osób o podwyższonej aktywności CYP2D6. W przypadkujednoczesnego stosowania ketokonazolu albo innych silnych inhibitorów CYP3A4 z arypiprazolem,zakładane korzyści powinny przeważyć potencjalne ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnegostosowania ketokonazolu z arypiprazolem, przepisaną dawkę arypiprazolu należy zmniejszyć o okołopołowę. Inne leki silnie hamujące aktywność CYP3A4, takie jak itrakonazol oraz inhibitory proteazyHIV, mogą powodować podobne skutki jak ketokonazol i w takich przypadkach należy podobniezredukować dawkowanie.

Po odstawieniu inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4, dawkę produktu Asduter należy zwiększyć do tej, jaką stosowano przed rozpoczęciem terapii skojarzonej.

W czasie równoczesnego stosowania słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu lub escytalopramu)lub CYP2D6 z produktem leczniczym Asduter, można spodziewać się niewielkiego zwiększeniastężenia arypiprazolu.

Karbamazepina i inne leki indukujące CYP3A4

Po jednoczesnym podaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, średnie geometryczneCmax i AUC arypiprazolu zmniejszyły się odpowiednio o 68% i 73%, w stosunku do wartości tychparametrów podczas stosowania arypiprazolu (30 mg) w monoterapii. Podobnie, w przypadkudehydroarypiprazolu średnia geometryczna Cmax i AUC po jednoczesnym podaniu karbamazepinyzmniejszają się odpowiednio o 69% i 71%, w stosunku do ich wartości podczas leczenia samymarypiprazolem.

Dlatego dawkę produktu Asduter należy podwoić, gdy jednocześnie podaje się go z karbamazepiną.Można się spodziewać, że inne silne induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna,fenytoina, fenobarbital, prymidon, efawirenz, newirapina i ziele dziurawca) mogą działać podobniei dlatego należy podobnie zwiększyć dawkę. Po zakończeniu podawania silnego induktora CYP3A4,należy zmniejszyć dawkę produktu Asduter do zalecanej.

Walproinian i lit

Skojarzone stosowanie walproinianów lub soli litu z arypiprazolem nie powodowało żadnychistotnych klinicznie zmian stężenia arypiprazolu.

Zespół serotoninowy: obserwowano przypadki zespołu serotoninowego u pacjentów przyjmującycharypiprazol, a możliwe objawy przedmiotowe oraz podmiotowe dla tego stanu mogą wystąpićszczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych, takich jakSSRI/SNRI (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny/inhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny i noradrenaliny) lub leków, o których wiadomo, że zwiększają stężenia arypiprazolu (patrzpunkt 4.8).

Możliwy wpływ produktu Asduter na inne produkty lecznicze

W czasie badań klinicznych, dawki arypiprazolu 10-30 mg/dobę nie wywierały istotnego wpływu nametabolizm substratów CYP2D6 (współczynnik dekstrometorfan/3-metoksymorfinan), CYP2C9(warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dekstrometorfan). Ponadto w warunkach in vitro,arypiprazol i dehydroarypiprazol nie zmieniały metabolizmu zachodzącego z udziałem CYP1A2.Istnieje zatem małe prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji międzyproduktami leczniczymi metabolizowanymi przez te enzymy.

Kiedy arypiprazol był podawany z walproinianem, litem lub lamotryginą nie stwierdzono klinicznie istotnej zmiany w stężeniach walproinianu, litu lub lamotryginy.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio kontrolowanych badań dotyczących działaniaarypiprazolu u kobiet w ciąży. Notowano występowanie wad wrodzonych, jednak nie można byłoustalić ich związku przyczynowego z arypiprazolem. Na podstawie wyników badańprzeprowadzonych na zwierzętach nie można wykluczyć potencjalnego toksycznego wpływu leku napłód (patrz punkt 5.3). Należy poradzić pacjentkom, aby poinformowały lekarza, jeśli w trakcieleczenia arypiprazolem zajdą w ciąże lub planują zajście w ciążę. Ze względu na niewystarczającedane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi oraz budzące wątpliwości wyniki badań na zwierzętach, tenlek nie może być stosowany w okresie ciąży, chyba że spodziewane korzyści wyraźnie przewyższająpotencjalne ryzyko dla płodu.

Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym na arypiprazol) w czasietrzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tymzaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy z odstawienia, które po porodzie mogą różnić sięciężkością przebiegu oraz czasem trwania. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone

napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. Wzwiązku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane.

Karmienie piersią

Arypiprazol przenika do ludzkiego mleka. Lekarz powinien poradzić pacjentce, by nie karmiła piersią, jeżeli przyjmuje arypiprazol.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Tak jak podczas stosowania innych leków przeciwpsychotycznych, pacjent powinien zachowaćszczególną ostrożność podczas obsługiwania maszyn, w tym pojazdów mechanicznych, do czasukiedy upewni się, że arypiprazol nie działa na niego niekorzystnie. U niektórych dzieci z zaburzeniemafektywnym dwubiegunowym typu I częstość występowania senności oraz zmęczenia jest zwiększona(patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi w kontrolowanych placebo badaniach są akatyzjai nudności, każde występujące częściej niż u 3 % pacjentów leczonych arypiprazolem podawanymdoustnie.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Poniższe działania niepożądane wystąpiły częściej (≥ 1/100) niż w przypadku placebo, bądź zostały zakwalifikowane jako potencjalnie istotne działania niepożądane (*).

Częstość występowania wymieniona poniżej określono według następujących ustaleń: często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100).

Zaburzenia endokrynologiczne Niezbyt często: hiperprolaktynemia Zaburzenia psychiczne

Często: niepokój, zwł. ruchowy, bezsenność, lękNiezbyt często: depresja* Częstość nieznana: agresja Zaburzenia układu nerwowego

Często: zaburzenia pozapiramidowe, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, senność, uspokojenie, bóle głowy Zaburzenia oka

Często: nieostre widzenie

Niezbyt często: podwójne widzenie, światłowstręt (fotofobia)Częstość nieznana: napad przymusowego patrzenia z rotacją gałek ocznychZaburzenia serca

Niezbyt często: tachykardia* Zaburzenia naczyniowe

Niezbyt często: ortostatyczne spadki ciśnienia krwi*Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaNiezbyt często: czkawka Zaburzenia żołądka i jelit

Często: niestrawność, wymioty, nudności, zaparcia, zwiększone wydzielanie ślinyZaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaCzęsto: zmęczenie

Opis wybranych działań niepożądanych

Hiperprolaktynemia

W badaniach klinicznych dotyczących zatwierdzonego wskazania (wskazań) oraz na podstawiedanych po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazano, że arypiprazol powoduje zarównozwiększenie, jak i zmniejszenie stężenia prolaktyny w surowicy w stosunku do stężenia wyjściowego(punkt 5.1).

Objawy pozapiramidowe (ang. EPS):

Schizofrenia - w długookresowym 52-tygodniowym kontrolowanym badaniu, u pacjentów leczonycharypiprazolem ogólnie rzadziej występowały EPS (25,8%), w tym parkinsonizm, akatyzja, dystoniai dyskineza, niż u pacjentów leczonych haloperydolem (57,3%). W długookresowym 26-tygodniowymbadaniu z kontrolą placebo, częstość występowania EPS wynosiła 19 % dla pacjentów leczonycharypiprazolem i 13,1% dla pacjentów otrzymujących placebo. W innym długookresowym26-tygodniowym kontrolowanym badaniu częstość występowania EPS wynosiła 14,8% dla pacjentówleczonych arypiprazolem i 15,1% dla pacjentów otrzymujących olanzapinę. Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I -w 12-tygodniowym kontrolowanym badaniu przypadki EPS stwierdzano u 23,5% pacjentówleczonych arypiprazolem i 53,3% u pacjentów leczonych haloperydolem. W innym 12-tygodnowymbadaniu przypadki EPS stwierdzano u 26,6% pacjentów leczonych arypiprazolem i 17,6% u pacjentówleczonych litem. W długookresowym 26-tygodniowym kontrolowanym placebo badaniu w leczeniupodtrzymującym przypadki EPS stwierdzano u 18,2% pacjentów leczonych arypiprazolem i 15,7%u pacjentów otrzymujących placebo.

Akatyzja

W kontrolowanych placebo badaniach przypadki akatyzji u pacjentów z zaburzeniami afektywnymidwubiegunowymi występowały u 12,1% pacjentów leczonych arypiprazolem i u 3,2% pacjentówotrzymujących placebo. U pacjentów ze schizofrenią przypadki akatyzji występowały u 6,2% w grupiearypiprazolu i 3,0% w grupie placebo.

Dystonia: Efekt klasy terapeutycznej: objawy dystonii, długotrwałe nieprawidłowe skurcze grupmięśni, mogą występować u wrażliwych pacjentów w ciągu pierwszych kilku dni leczenia. Doobjawów dystonii należą: skurcze mięśni szyi, czasami postępujące do ucisku w gardle, trudności zprzełykaniem, trudności z oddychaniem i (lub) zaburzenia ruchów języka. Chociaż objawy te mogąpojawić się po zastosowaniu małych dawek, występują częściej i o większej ciężkości podczasstosowania leków przeciwpsychotycznych pierwszej generacji w dużych mocach i większychdawkach. Obserwowano zwiększone ryzyko ostrej dystonii u mężczyzn i w młodszych grupachwiekowych.

Porównania pomiędzy arypiprazolem i placebo dotyczące odsetka pacjentów, u których wystąpiłypotencjalnie istotne zmiany rutynowych parametrów laboratoryjnych i lipidowych (patrz punkt 5.1) ),nie wykazały medycznie istotnych różnic (patrz punkt 5.1) wykazały brak ważnych różnic zmedycznego punktu widzenia. Ogólnie przejściowe i bezobjawowe zwiększenie aktywności CPK(fosfokinazy kreatynowej) obserwowano u 3,5% pacjentów leczonych arypiprazolem w porównaniudo 2,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Inne zaobserwowane działania niepożądane

Do działań niepożądanych leczenia przeciwpsychotycznego i również notowanych podczas leczeniaarypiprazolem, należą złośliwy zespół neuroleptyczny, późne dyskinezy, napady drgawek, działanianiepożądane dotyczące krążenia mózgowego i zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłymwieku z demencją, hiperglikemia i cukrzyca (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Schizofrenia u młodzieży w wieku 15 lat i starszej

W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastolatków (13-17lat) chorych na schizofrenię, częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych były podobne dowystępujących u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych zgłaszanych częściej

u nastolatków otrzymujących arypiprazol niż u dorosłych otrzymujących arypiprazol (i częściej niżplacebo): senność/sedacja i zaburzenia pozapiramidowe były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10), orazsuchość w jamie ustnej, zwiększony apetyt, niedociśnienie ortostatyczne były zgłaszane często(≥ 1/100 do < 1/10).

Profil bezpieczeństwa w 26-tygodniowym badaniu otwartym, był podobny do obserwowanego w badaniu krótkoterminowym z kontrolą placebo.

W zebranej populacji nastolatków (13-17 lat) chorych na schizofrenię, leczonych do 2 lat, przypadkimałego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 29,5 % dziewcząt (< 3 ng/ml) i 48,3%chłopców (< 2 ng/ml).

W grupie młodzieży (w wieku 13-17 lat) ze schizofrenią, otrzymującej dawki arypiprazolu od 5 do 30mg przez okres maksymalnie do 72 miesięcy, częstość występowania małych stężeń prolaktynyw surowicy u pacjentek (< 3 ng/ml) i u pacjentów (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6% i 45,0%.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u młodzieży w wieku 13 lat i starszej

Częstość występowania i rodzaj działań niepożądanych u młodzieży z zaburzeniem afektywnymdwubiegunowym typu I były podobne do występujących u dorosłych, z wyjątkiem następującychdziałań niepożądanych: senność (23,0%), zaburzenia pozapiramidowe (18,4%), akatyzja (16,0%)i zmęczenie (11,8%) były zgłaszane bardzo często (≥ 1/10); natomiast ból w górnej części brzucha,zwiększenie częstości akcji serca, zwiększenie masy ciała, zwiększenie apetytu, drżenie mięśni orazdyskineza były zgłaszane często (≥ 1/100 do < 1/10).

Następujące działania niepożądane miały prawdopodobnie związek z zastosowaną dawką: zaburzeniapozapiramidowe (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 9,1%, dla dawki 30 mg 28,8%,dla placebo 1,7%); i akatyzja (częstość występowania dla dawki 10 mg wynosiła 12,1%, dla dawki 30mg 20,3%, dla placebo 1,7%).

Średnie zmiany masy ciała u młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I po 12.oraz 30. tygodniu leczenia wynosiły odpowiednio dla arypiprazolu 2,4 kg oraz 5,8 kg, a dla placebo0,2 kg oraz 2,3 kg.

W populacji dzieci i młodzieży senność oraz zmęczenie obserwowano częściej u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, w porównaniu do pacjentów ze schizofrenią.

W populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym (10-17 lat), leczonychdo 30 tygodni, przypadki małego stężenia prolaktyny w surowicy stwierdzono u 28,0% dziewcząt(<3 ng/ml) i 53,3% chłopców (< 2 ng/ml).

Obserwacje po wprowadzeniu do obrotu

Następujące działania niepożądane były zgłaszane w okresie obserwacji bezpieczeństwa stosowaniaproduktu leczniczego po wprowadzeniu do obrotu. Częstość występowania tych działań jest nieznana(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu leukopenia, neutropenia, trombocytopenia chłonnego:

Zaburzenia układu reakcje alergiczne, (np. reakcja anafilaktyczna, obrzękimmunologicznego: naczynioruchowy w tym obrzmienie języka, obrzęk języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywka)

Zaburzenia hiperglikemia, cukrzyca, kwasica ketonowa w przebiegu cukrzycy, endokrynologiczne: śpiączka cukrzycowa

Zaburzenia metabolizmu i zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, anoreksja,odżywiania: hiponatremia

Zaburzenia psychiczne: nadmierne pobudzenie, nerwowość, patologiczne uzależnienie od hazardu; próby samobójcze, myśli samobójcze i dokonane samobójstwa (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia układu zaburzenia mowy, złośliwy zespół neuroleptyczny (ang. NMS),nerwowego: drgawki typu grand mal, zespół serotoninowyZaburzenia serca: wydłużenie odstępu QT, komorowe zaburzenia rytmu, nagła niewyjaśniona śmierć, zatrzymanie akcji serca, torsades de pointes, bradykardia

Zaburzenia naczyniowe: omdlenia, nadciśnienie, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym

zator płucny i zakrzepica żył głębokich)

Zaburzenia układu skurcz części ustnej gardła, skurcz krtani, zachłystowe zapalenie płuc oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, dysfagia, dyskomfort w obrębie jamy brzusznej,

dyskomfort w obrębie żołądka, biegunka

Zaburzenia wątroby i dróg niewydolność wątroby, żółtaczka, zapalenie wątroby, zwiększonażółciowych: aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), gammaglutamylotransferazy (GGTP),

zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej

Zaburzenia skóry i tkanki wysypka, reakcje fotoalergiczne, łysienie, nadmierne pocenie siępodskórnej:

Zaburzenia mięśniowo- rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych (rabdomioliza), bóle szkieletowe i tkanki łącznej: mięśniowe, sztywność

Zaburzenia nerek i dróg nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu moczowych:

Ciąża, połóg i okres noworodkowy zespół odstawienny (patrz punkt 4.6) okołoporodowy:

Zaburzenia układu priapizm rozrodczego i piersi:

Zaburzenia ogólne i stany w zaburzenia regulacji temperatury ciała (np. hipotermia, gorączka),miejscu podania: bóle w klatce piersiowej, obrzęk obwodowyBadania diagnostyczne: zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, wahania stężenia glukozy we krwi,

zwiększenie stężenia glikozylowanej hemoglobiny

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadkowe bądźzamierzone przedawkowanie samego arypiprazolu przez dorosłych pacjentów o szacowanej dawce do1260 mg niezakończone zgonem. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów podmiotowychi przedmiotowych należały: letarg, wzrost ciśnienia tętniczego krwi, senność, przyspieszona czynnośćserca (tachykardia), nudności, wymioty i biegunka. Ponadto zgłaszano przypadkowe przedawkowaniesamego arypiprazolu (do 195 mg) u dzieci, bez zgonów. Do potencjalnie istotnych klinicznie objawów

podmiotowych i przedmiotowych należały: senność, przejściowa utrata świadomości i objawy pozapiramidowe.

Postępowanie po przedawkowaniu

W przypadku przedawkowania leku stosuje się leczenie podtrzymujące, polegające na utrzymaniudrożności dróg oddechowych, dotlenianiu i wentylacji oraz leczeniu objawowym. Należy wziąć poduwagę możliwość wpływu wielu produktów leczniczych. Z tego względu należy niezwłocznierozpocząć monitorowanie czynności układu krążenia, obejmujące stałe monitorowanie zapisuelektrokardiograficznego, w celu wykrycia możliwych zaburzeń rytmu serca. Wiedząc lubpodejrzewając przedawkowanie arypiprazolu należy objąć ścisłą kontrolą pacjenta i obserwować godo czasu poprawy jego stanu.

Aktywowany węgiel (50 g), podany w godzinę po zażyciu arypiprazolu, obniża Cmax arypiprazolu o około 41%, a AUC o około 51%, co wskazuje na jego skuteczność w leczeniu przedawkowania.

Hemodializa

Pomimo że brak informacji dotyczących wpływu hemodializ w leczeniu przedawkowaniaarypiprazolu, to jednak istnieje małe prawdopodobieństwo, że hemodializy będą użyteczne w takichprzypadkach, ze względu na znaczny stopień wiązania arypiprazolu z białkami osocza.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX12

Mechanizm działania

Uważa się, że skuteczność arypiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I jest związana ze skojarzonym działaniem częściowo agonistycznym wstosunku do receptora dopaminowego D2 i serotoninowego 5HT1a oraz antagonistycznym w stosunkudo receptora serotoninowego 5HT2a. Antagonistyczne właściwości arypiprazolu wykazano nazwierzęcym modelu hiperaktywności dopaminergicznej, a właściwości agonistyczne na zwierzęcymmodelu hipoaktywności dopaminergicznej. W warunkach in vitro arypiprazol wykazuje silnepowinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i D3, serotoninowych 5HT1a i 5HT2a orazumiarkowane powinowactwo do receptorów dopaminowych D4, serotoninowych 5HT2c i 5HT7,a także adrenergicznych alfa-1 i histaminowych H1. Arypiprazol wykazuje także umiarkowanepowinowactwo do miejsc wychwytu zwrotnego serotoniny, nie wykazuje natomiast istotnegopowinowactwa do receptorów muskarynowych. Interakcje z receptorami innymi niż podtypyreceptorów dopaminowych i serotoninowych pozwalają na wyjaśnienie niektórych innychwłaściwości klinicznych arypiprazolu. Arypiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg, podawany raz nadobę przez 2 tygodnie osobom zdrowym powoduje zależne od dawki zmniejszenie wiązaniarakloprydu znakowanego 11C, ligandu receptora D2/D3, w jądrze ogoniastym i skorupie, co możnawykryć za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schizofrenia

Wyniki trzech krótkoterminowych badań (4 do 6 tygodni) z kontrolą placebo, z udziałem 1228dorosłych chorych na schizofrenię, u których stwierdzano objawy pozytywne lub negatywne,wykazały, że arypiprazol powoduje istotnie większą poprawę w zakresie objawów psychotycznych niżplacebo.

Arypiprazol jest skuteczny w podtrzymywaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji leczeniau tych dorosłych pacjentów, u których obserwowano wstępną dobrą reakcję na lek. W badaniu z grupąkontrolną przyjmującą haloperydol, odsetek pacjentów, u których udało się utrzymać dobrą reakcję na

produkt leczniczy, w ciągu 52 tygodni był podobny w obu grupach (arypiprazol 77% i haloperydol73%). Badanie ukończyła istotnie większa grupa pacjentów leczonych arypiprazolem (43%) niżhaloperydolem (30%). Wyniki uzyskane w skalach ocen stosowanych jako wtórne miernikiskuteczności, w tym w skali PANSS i w skali oceny depresji Montgomery-Asberg, wskazują naprzewagę nad haloperydolem.

W trwającym 26 tygodni kontrolowanym badaniu z użyciem placebo, z udziałem pacjentów dorosłychz ustabilizowaną przewlekłą schizofrenią stwierdzono, w wyniku leczenia arypiprazolem większezmniejszenie częstości nawrotów, 34% w grupie leczonych arypiprazolem i 57% w grupieotrzymującej placebo.

Przyrost masy ciała - wyniki badań klinicznych wskazują, że arypiprazol nie powoduje klinicznieistotnego przyrostu masy ciała. W trwającym 26 tygodni badaniu z grupą kontrolną leczonycholanzapiną i wykorzystaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym w wielu krajach, udziałwzięło 314 dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Pierwotnym celem była ocena przyrostu masy ciała.Znacząco mniej pacjentów wykazało zwiększenie masy ciała o ≥7% wobec pomiaru wyjściowego(tzn. przyrost masy ciała o co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie wynoszącej ok.80,5 kg) w grupie leczonych arypiprazolem (n = 18 lub 13% pacjentów, których wyniki poddawanoanalizie), w porównaniu z grupą otrzymujących olanzapinę (n = 45 lub 33% pacjentów, którychwyniki poddawano analizie).

Stężenia lipidów - w zbiorczej analizie wyników stężeń lipidów pochodzących z kontrolowanychplacebo badań klinicznych u dorosłych, arypiprazol nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeńcholesterolu całkowitego, triglicerydów, cholesterolu HDL i cholesterolu LDL.

- Cholesterol całkowity: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<5,18 mmol/l) do wysokiego (≥ 6,22 mmol/l) wynosiła 2,5% dla arypiprazolu i 2,8% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,15 mmol/l (95% CI (przedziałufności): -0,182, -0,115) dla arypiprazolu i -0,11 mmol/l (95 % CI: -0,148, -0,066) dla placebo.- Triglicerydy na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<1,69 mmol/l) do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l) wynosiła 7,4% dla arypiprazolu i 7,0% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,11 mmol/l (95% CI: -0,182, -0,046)dla arypiprazolu i -0,07 mmol/l (95% CI: -0,148, 0,007) dla placebo.

-Cholesterol HDL: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(≥1,04 mmol/l) do niskiego (< 1,04 mmol/l) wynosiła 11,4% dla arypiprazolu i 12,5% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,03 mmol/l (95% CI: -0,046, -0,017)dla arypiprazolu i -0,04 mmol/l (95% CI: -0,056, -0,022) dla placebo.

- Cholesterol LDL na czczo: częstość występowania zmian w stężeniach od poziomu prawidłowego(<2,59 mmol/l) do wysokiego (≥ 4,14 mmol/l) wynosiła 0,6% dla arypiprazolu i 0,7% dla placebo,średnia zmiana w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,09 mmol/l (95% CI: -0,139, -0,047)dla arypiprazolu i -0,06 mmol/l (95% CI: -0,116, -0,012) dla placebo.

Epizody maniakalne w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo, z zastosowaniem zmiennej dawki,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I, arypiprazol w monoterapii był znacząco bardziej skuteczny niż placebow zmniejszaniu objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni. Badania te obejmowały pacjentówz objawami lub bez objawów psychotycznych oraz pacjentów z szybką zmianą fazy lub bez szybkiejzmiany fazy (przebieg typu rapid-cycling).

W jednym 3-tygodniowym badaniu, kontrolowanym placebo, z zastosowaniem stałej dawkiw monoterapii, u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I, arypiprazol nie wykazał większej skuteczności niż placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach, kontrolowanych placebo oraz innymi substancjami czynnymi,u pacjentów z epizodem maniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnegodwubiegunowego typu I z objawami lub bez objawów psychotycznych, arypiprazol był skuteczniejszy

niż placebo w 3. tygodniu badania, a wynik leczenia podtrzymującego był w 12. tygodniu badaniaporównywalny z litem lub haloperydolem. W 12 tygodniu arypiprazol powodował także remisjęobjawów maniakalnych u porównywalnej liczby pacjentów co lit lub haloperydol.

W 6-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu u pacjentów z epizodem maniakalnym lubmieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I z objawami lub bezobjawów psychotycznych, którzy częściowo nie reagowali na monoterapię litem lub walproinianemprzez 2 tygodnie przy terapeutycznych stężeniach w surowicy, zastosowanie arypiprazolu jakododatkowego leku w większym stopniu zwiększyło skuteczność zapobiegania objawom maniakalnymniż stosowanie litu lub walproinianu w monoterapii.

W 26-tygodniowym, kontrolowanym placebo, badaniu które przedłużono o 74 tygodnie, u pacjentówz objawami maniakalnymi, którzy osiągnęli remisję w trakcie stosowania arypiprazolu w czasie fazystabilizacji przed randomizacją, arypiprazol był bardziej skuteczny niż placebo w zapobieganiunawrotowi choroby dwubiegunowej, głównie w zapobieganiu nawrotowi objawów maniakalnych, alenie wykazał przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji.

W 52-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu, u pacjentów z obecnym epizodemmaniakalnym lub mieszanym w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, którzyosiągnęli trwałą remisję (w skali oceny manii Younga Y-MRS oraz w skali oceny depresjiMontgomery-Asberg MADRS całkowita liczba punktów ≤ 12) w trakcie stosowania arypiprazolu(w dawce 10 mg na dobę do 30 mg na dobę) w skojarzeniu z litem lub walproinianem przez 12kolejnych tygodni, połączenie z arypiprazolem wykazało przewagę nad placebo w zapobieganiunawrotowi choroby afektywnej dwubiegunowej (współczynnik ryzyka 0,54), zmniejszając ryzyko o46% i w zapobieganiu nawrotom manii, zmniejszając ryzyko o 65% (współczynnik ryzyka 0,35), alenie wykazało przewagi nad placebo w zapobieganiu nawrotowi depresji. Skojarzenie z arypiprazolemwykazało przewagę wobec placebo w przypadku drugorzędowego punktu oceny, skala ogólnegowrażenia klinicznego (ang. CGI-BP) nasilenia choroby (mania).

W tym badaniu, pacjenci zostali przydzieleni przez badaczy do badania prowadzonego metodą próbyotwartej, z zastosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, w celu oceny częściowego brakuodpowiedzi. Pacjenci byli stabilizowani przez co najmniej 12 kolejnych tygodni za pomocąskojarzenia arypiprazolu i stosowanego wcześniej stabilizatora nastroju.

Pacjenci stabilni byli następnie losowo przydzielani do grupy kontynuującej stosowanie tego samegostabilizatora nastroju z arypiprazolem lub placebo w badaniu metodą podwójnie ślepej próby. W fazierandomizowanej oceniano cztery podgrupy stabilizatora nastroju: arypiprazol + lit; arypiprazol +walproinian; placebo + lit; placebo + walproinian.

Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu jakiegokolwiek zaburzenia nastroju w przypadku terapiiskojarzonej były następujące: 16% dla grupy stosującej arypiprazol + lit i 18% dla grupy arypiprazol +walproinian, w porównaniu do 45% dla grupy placebo + lit i 19% dla grupy placebo + walproinian.

Populacja dzieci i młodzieży

Schizofrenia u młodzieży

Wyniki 6-tygodniowego badania z kontrolą placebo, w którym udział wzięło 302 nastoletnichpacjentów chorych na schizofrenię (13-17 lat), u których stwierdzano objawy pozytywne lubnegatywne, wykazały, że arypiprazol powoduje statystycznie istotnie większą poprawę w zakresieobjawów psychotycznych niż placebo.

W analizie podgrupy nastoletnich pacjentów w wieku pomiędzy 15 a 17 lat, stanowiącej 74%całkowitej włączonej populacji, w czasie trwania 26-tygodniowego badania prowadzonego na zasadziepróby otwartej obserwowano utrzymywanie się działania.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży

Arypiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 296 dzieci imłodzieży (10-17 lat), którzy spełnili kryteria diagnostyczne według DSM-IV dla zaburzeniaafektywnego dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawamipsychotycznymi lub bez tych objawów oraz wyjściowo mieli wynik ≥ 20 w skali manii według

Younga (Y-MRS) jako wartość wyjściową. Wśród pacjentów włączonych do podstawowej analizyskuteczności, 139 pacjentów miało postawioną diagnozę aktualnie współistniejącego ADHD.Arypiprazol wykazał przewagę w stosunku do placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowejw 4 oraz 12 tygodniu jako wynik całościowy wg Y-MRS. W dalszych analizach przewaga nad placebobyła bardziej wyraźna u pacjentów ze współistniejącym zespołem ADHD w porównaniu do pacjentówbez ADHD, gdzie nie zaobserwowano różnicy w stosunku do placebo. Zapobieganie nawrotom niezostało określone.

Tabela 1: Średnia poprawa wartości wyjściowej wyniku w skali YMRS z uwzględnieniem współistnienia zaburzeń psychicznych

Współistnienie Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień

ADHD

zaburzeńpsychicznych 4 12 4 12 Arypiprazol 10 mg (n=48) Arypiprazol

15,6

14,9 15,1 10 mg 15,2

(n=44) Arypiprazol 30 mg (n=51)

16,9 Arypiprazol

16,7

16,7 30 mg 15,9

(n=48) Placebo (n=52)a Placebo

7,0 8,2

(n=47)b 6,3 7,0 Bez współistnienia zaburzeń Tydzień Tydzień Tydzień Tydzień psychicznych 4 4 12

12 Bez ADHD Arypiprazol 10 mg (n=27) Arypiprazol

12,8 15,9 12,7 15,7

10 mg(n=37)

Arypiprazol 30 mg (n=25) Arypiprazol

13,4

15,3 14,7 30 mg 14,6

(n=30)

Placebo (n=18) 9,4 9,7 Placebo 9,9 10,0

(n=25) a n = 51 w Tygodniu 4. b n = 46 w Tygodniu 4.

Do najczęstszych zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, wśród pacjentówotrzymujących dawkę 30 mg, były zaburzenia pozapiramidowe (28,3%), senność (27,3%), ból głowy(23,2%) oraz nudności (14,1%). Średni przyrost masy ciała w 30-tygodniowym okresie leczeniawynosił 2,9 kg, w porównaniu do 0,98 kg u pacjentów, u których stosowano placebo.

Drażliwość związana z zaburzeniami autystycznymi u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

U pacjentów w wieku od 6 do 17 lat arypiprazol badano w dwóch 8-tygodniowych badaniachz użyciem placebo [w jednym badaniu stosowano zmienną dawkę (2-15 mg/dobę), a w drugim stałądawkę (5, 10 lub 15 mg/dobę)] oraz jednym 52-tygodniowym badaniu otwartym. Dawkowanie w tychbadaniach rozpoczynano od dawki 2 mg/dobę, po tygodniu zwiększanej do 5 mg/dobę, a następniezwiększanej w odstępach tygodniowych o 5 mg/dobę do czasu osiągnięcia dawki docelowej. Ponad75% pacjentów miało mniej niż 13 lat. Arypiprazol wykazał statystycznie większą skuteczność wporównaniu do placebo w podskali dotyczącej drażliwości Listy Zachowań Aberracyjnych (ang.Aberrant Behaviour Checklist Irritability subscale). Jednakże, nie ustalono znaczenia klinicznego tejobserwacji. Profil bezpieczeństwa obejmował przyrost masy ciała i zmianę stężenia prolaktyny. Czastrwania długoterminowego badania dotyczącego bezpieczeństwa był ograniczony do 52-tygodni.W zebranych badaniach, częstość występowania małego stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml)i u chłopców (< 2 ng/ml) leczonych arypiprazolem wynosiła odpowiednio, 27/46 (58,7%) i 258/298(86,6%). W badaniach kontrolowanych placebo średni przyrost masy ciała wynosił 0,4 kg w grupieplacebo i 1,6 kg w grupie arypiprazolu.

Arypiprazol badano także w długoterminowym badaniu podtrzymującym, kontrolowanym placebo.Po 13-26-tygodniowej stabilizacji z zastosowaniem arypiprazolu (w dawkach 2-15 mg/dobę), pacjenciz trwałą odpowiedzią albo kontynuowali leczenie arypiprazolem bądź też otrzymywali placebo przez

kolejne 16 tygodni. Współczynniki Kaplana-Meiera dla nawrotu w tygodniu 16. były następujące:35% dla grupy stosującej arypiprazol oraz 52% dla grupy placebo; współczynnik ryzyka nawrotu wciągu 16 tygodni (arypiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica nieistotna statystycznie). Średni przyrostmasy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) z zastosowaniem arypiprazolu wynosił 3,2 kg,natomiast w drugiej fazie badania (16 tygodni) obserwowano dalszy średni wzrost o 2,2 kg dlaarypiprazolu w porównaniu do 0,6 kg dla placebo. Objawy pozapiramidowe były zgłaszane główniew fazie stabilizacji, u 17% pacjentów, z drgawkami stanowiącymi 6%.

Tiki związane z zespołem Tourette’a u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2)

Skuteczność arypiprazolu badano u dzieci i młodzieży z zespołem Tourette’a (arypiprazol:n = 99, placebo: n = 44) w trwającym 8 tygodni, randomizowanym badaniu prowadzonym metodąpodwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo w schemacie leczenia w grupachz użyciem stałej dawki zależnej od masy ciała od 5 mg/dobę do 20 mg/dobę i dawki początkowejwynoszącej 2 mg. Pacjenci byli w wieku 7 - 17 lat i przed rozpoczęciem leczenia uzyskali średniwynik 30 na łącznej skali tików w Globalnej Skali Nasilenia Tików z Yale (Total Tic Score on theYale Global Tic Severity Scale, TTS-YGTSS). Grupa pacjentów otrzymująca arypiprazol wykazywałapoprawę mierzoną zmianą wyniku na skali TTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 8tygodniu leczenia, która wynosiła 13,35 w grupie otrzymującej małą dawkę (5 mg lub 10 mg) i 16,94w grupie otrzymującej dużą dawkę (10 mg lub 20 mg) w porównaniu do poprawy odnotowanej upacjentów otrzymujących placebo i zmiany wynoszącej 7,09.

Skuteczność arypiprazolu u dzieci i młodzieży z zespołem Touretta (arypiprazol: n = 32, placebo: n =29) oceniano również w przypadku podawania zmiennych dawek od 2 mg/dobę do 20 mg/dobęz dawką początkową wynoszącą 2 mg w trwającym 10 tygodni, randomizowanym badaniu w KoreiPołudniowej prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo.Pacjenci w wieku 6 - 18 lat uzyskali średni wynik 29 na skali TTS-YGTSS w pomiarze początkowym.Pacjenci otrzymujący arypiprazol wykazywali poprawę mierzoną zmianą wyniku o 14,97 na skaliTTS-YGTSS od pomiaru początkowego do pomiaru w 10 tygodniu w porównaniu do poprawywynoszącej 9,62 w grupie placebo.

W obu wspomnianych badaniach krótkoterminowych nie określono klinicznego znaczenia wynikówdotyczących skuteczności, biorąc pod uwagę działanie terapeutyczne w porównaniu do istotnegowpływu efektu placebo i niejasne skutki w zakresie funkcjonowania psychospołecznego. Brak danychdługoterminowych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa arypiprazolu w tej niestabilnejchorobie.

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczegozawierającego arypiprazol w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniuschizofrenii oraz w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej (stosowanie u dzieci i młodzieży,patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Arypiprazol jest dobrze wchłaniany, maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 3-5 godzin popodaniu. Arypiprazol w minimalnym stopniu ulega metabolizmowi przedukładowemu. Bezwzględnadostępność po doustnym podaniu jednej tabletki wynosi 87%. Spożywanie posiłków o dużejzawartości tłuszczu nie wpływa na farmakokinetykę arypiprazolu.

Dystrybucja

Arypiprazol jest rozmieszczany w całym organizmie, pozorna objętość dystrybucji wynosi 4,9 l/kg, cowskazuje na znaczną dystrybucję pozanaczyniową. W stężeniach terapeutycznych arypiprazoli dehydroarypiprazol wiążą się w ponad 99% z białkami surowicy, głównie z albuminami.

Metabolizm

Arypiprazol jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Proces ten przebiega trzemagłównymi drogami: dehydrogenacji, hydroksylacji oraz N-dealkilacji. Jak wynika z badań in vitro,enzymy CYP3A4 i CYP2D6 warunkują dehydrogenację oraz hydroksylację arypiprazolu, a N-dealkilacja jest katalizowana przez CYP3A4. Główną cząsteczką czynną znajdującą się w krążeniuogólnym jest sam arypiprazol. W stanie stacjonarnym aktywny metabolit, dehydroarypiprazol, stanowiokoło 40% AUC arypiprazolu w osoczu.

Eliminacja

Średni okres półtrwania arypiprazolu w fazie eliminacji wynosi około 75 godzin u osób opodwyższonej aktywności CYP2D6 i około 146 godzin u osób o obniżonej aktywności CYP2D6.Całkowity klirens arypiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg i jest to głównie klirens wątrobowy.Po doustnym podaniu pojedynczej dawki arypiprazolu znakowanego [14C], stwierdza się odpowiednio27% i 60% podanego pierwiastka radioaktywnego w moczu i kale. Mniej niż 1% niezmienionegoarypiprazolu zostaje wydalone z moczem i około 18% z kałem.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka arypiprazolu i dehydroarypiprazolu u dzieci w wieku 10 do 17 lat była podobna dofarmakokinetyki u dorosłych, po uwzględnieniu różnic w masie ciała.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce arypiprazolu między zdrowymi osobami w podeszłymwieku a młodszymi osobami dorosłymi, nie stwierdzono także mierzalnego wpływu wieku nafarmakokinetykę arypiprazolu u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono, aby farmakokinetyka arypiprazolu różniła się u zdrowych kobiet i zdrowychmężczyzn. Nie stwierdzono także żadnego mierzalnego wpływu płci na farmakokinetykę arypiprazoluu pacjentów ze schizofrenią.

Palenie tytoniu i rasa

Populacyjne badania farmakokinetyczne nie wykazały żadnych istotnych klinicznie różnicw farmakokinetyce arypiprazolu, zależnych od rasy lub palenia tytoniu.

Zaburzenia czynności nerek

Stwierdzono, że charakterystyka farmakokinetyczna arypiprazolu i dehydroarypiprazolu jest podobna u osób z ciężkimi chorobami nerek i u młodych osób zdrowych.

Zaburzenia czynności wątroby

Badania obejmujące podanie pojedynczej dawki leku, przeprowadzone u osób z różnego stopniamarskością wątroby (klasy Child-Pugh A, B i C) nie wykazały, by zaburzenia czynności wątrobywpływały istotnie na farmakokinetykę arypiprazolu i dehydroarypiprazolu, jednak w badaniu wzięłoudział tylko 3 chorych z marskością wątroby typu C, co jest liczbą niewystarczającą do wyciągnięciawniosków dotyczących zdolności metabolicznych tych pacjentów.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczącychbezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczościoraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dlaczłowieka.

Istotne działanie toksyczne stwierdzano jedynie po podaniu dawek lub przy stopniu narażeniawyraźnie przekraczającym maksymalne dawki lub narażenie występujące u ludzi, co wskazuje, żedziałanie takie jest ograniczone lub nie występuje w praktyce klinicznej. Obserwacje te obejmują:

zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza (gromadzenie barwnika lipofuscyny i (lub)obumieranie komórek miąższowych) stwierdzany u szczurów po 104 tygodniach podawaniaarypiprazolu w dawce od 20 do 60 mg/kg mc./dobę (średnia wartość AUC w stanie stacjonarnymprzekraczała 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki)i zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy, a także skojarzonej częstości występowaniagruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę(średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi popodaniu maksymalnej zalecanej dawki). Największa ekspozycja nie powodująca powstawanianowotworów u samic szczurów odpowiadała 7 krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniuzalecanej dawki.

Dodatkowo stwierdzono występowanie kamicy żółciowej, jako następstwo odkładania sięsiarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci małp,którym wielokrotnie podawano doustnie dawki leku od 25 do 125 mg/kg mc./dobę (średnia wartośćAUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy wyższa niż wartość występująca u ludzi po podaniumaksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy wyższa niż po podaniu maksymalnej dawkizalecanej na podstawie przeliczenia mg/m2 pc). Jednak stężenie sprzężonych związków siarczanowychhydroksyarypiprazolu w żółci człowieka, podczas stosowania najwyższej proponowanej dawki 30 mgna dobę, nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas trwającego 39 tygodnibadania i jest znacznie mniejsze (6%) niż granica rozpuszczalności określona in vitro.

W badaniach toksykologicznych z użyciem dawki wielokrotnej u młodych szczurów i psów profiltoksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt orazbrak jest dowodów neurotoksyczności i niepożądanego wpływu na rozwój.

Wyniki przeprowadzonych w pełnym zakresie standardowych badań genotoksyczności wskazują, żearypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych. Arypiprazol nie zaburzał płodności w badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję. Obserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym także zależneod dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości oraz możliwy wpływ teratogenny u szczurów,którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości AUC) oraz u królików,którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUCwystępującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi).Toksyczny wpływ na ciężarne samice obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych,które powodują toksyczny wpływ na rozwój.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Celuloza mikrokrystalicznaHydroksypropylocelulozaMagnezu stearynian

Żelaza tlenek żółty (E172) Krzemionka koloidalna bezwodna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

Okres trwałości po pierwszym otwarciu pojemnika HDPE: 56 dni bez specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Warunki przechowywania po otwarciu pojemnika HDPE, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w pudełkach tekturowych zawierających 28, 56, 98 tabletek.

Pojemnik z HDPE z wieczkiem polietylenowym z LDPE z zabezpieczeniem gwarancyjnym,zawierającym środek pochłaniający wilgoć - żel krzemionkowy: 28, 56 tabletek.Pojemniki z polietylenu HDPE, z polipropylenową zakrętką z pierścieniem gwarancyjnymi zintegrowanym środkiem osuszającym: 28, 56 tabletek

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Vipharm S.A.

ul. A. i F. Radziwiłłów 905-850 Ożarów MazowieckiPolska

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

22570

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

16/07/2015

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16.10.2020